1月6日，國家藥監局發布了《國家藥監局綜合司公開征求《藥品生產質量管理規范-細胞治療產品附錄（征求意見稿）》意見》的公告，如下：
 

藥品生產質量管理規范-細胞治療產品附錄

（征求意見稿）

 

 

第一章  范  圍

 

第一條【范圍】  本附錄所述的細胞治療產品（以下簡稱細胞產品）是指人源的活細胞產品，包括經過或未經過基因修飾的細胞，如自體或異體的免疫細胞、干細胞、組織細胞或細胞系等產品，不包括輸血用的血液成分、已有規定的移植用造血干細胞、生殖相關細胞，以及由細胞組成的組織、器官類產品等。

 

第二條【適用范圍】  本附錄適用于細胞產品從供者材料的運輸、接收、產品生產和檢驗到成品放行、儲存和運輸的全過程。

 

直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他起始生物材料（包括：病毒、質粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白-RNA復合體等）的生產、檢驗和放行等過程應符合現行版《藥品生產質量管理規范》正文及其相關附錄以及本附錄的要求。

 

第三條【通用要求】  因細胞產品的供者材料來源于人體，其生產還應當符合國家相關規定，防止引入或傳播傳染病病原體。

 

 

第二章  原  則

 

第四條【特殊性】  細胞產品具有以下特殊性：

• 【供者材料的安全性】  供者材料來源于人體，可能含有傳染病病原體；

• 【生產工藝特點】  供者材料的質量受其來源、類型、特性等因素影響，具有差異性。受其影響，產品生產工藝可能需要根據供者材料的質量差異，并在產品注冊批準的范圍內進行必要的調整；

• 【生產批量特點】  受供者材料來源及使用范圍的限制，產品生產批量通常較小，生產組織模式相對靈活，生產與臨床需求結合更為緊密；

• 【溫度的影響】  溫度對供者材料和產品的質量具有更為顯著的影響；

• 【防止污染和交叉污染】  供者材料采集后的生產過程，由于產品為活細胞，容易受到微生物污染或交叉污染，且污染物不易去除；

• 【防止混淆和差錯】  自體細胞產品或采用異體供者材料生產的需與患者配型使用的產品，一旦發生混淆，造成供者材料或細胞與患者之間的不匹配，可能會對患者產生危及生命的嚴重后果。

 

第五條【特殊控制】  鑒于細胞產品的以上特殊性，企業應當對供者材料采集和產品生產的全過程采取特殊控制措施，至少包括：

• 對產品及其從供者材料的接收直至成品儲存運輸的全過程進行風險評估，制定相應的風險控制策略，以保證產品的安全、有效和質量可控；

• 建立生物安全管理制度和記錄，具有保證生物安全的設施、設備，預防和控制產品生產過程中的生物安全風險，防止引入、傳播病原體；

• 在供者材料運輸、接收及產品生產、儲存、運輸全過程中監控產品或生產環境的溫度及操作時限，確保在規定的溫度和時限內完成相應的操作；

• 產品生產全過程應當尤其關注防止微生物污染或交叉污染，包括載體的生產過程可能對產品帶來的交叉污染，以及不同載體生產過程中可能存在的交叉污染等；

• 從供者材料采集到患者使用的全過程中，產品應當予以正確標識且可追溯，防止混淆和差錯。

 

 

第三章  人  員

 

第六條【關鍵人員資質】  生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人應當具有相應的專業知識（微生物學、生物學、免疫學、生物化學、生物制品學等），并能夠在生產、質量管理中履行職責。

 

第七條【人員安全防護培訓】  從事細胞產品生產、質量保證、質量控制及其他相關人員（包括清潔、維修人員）應當經過生物安全防護的培訓，尤其是預防經供者材料傳播傳染病病原體的相關知識培訓，所有培訓內容應符合國家關于生物安全的相關規定。

 

第八條【人員活動限制】  生產期間，未按規定采取有效的去污染措施，從事載體生產的人員不得進入細胞產品的生產區域，接觸含有傳染病病原體供者材料的人員不得進入其他生產區域。

 

 

第四章  廠房、設施與設備

 

第九條【廠房分區設計】  直接用于細胞產品生產的基因修飾病毒載體應與細胞產品及其他載體或生物材料分別在各自獨立的生產區域進行，并配備獨立的空調凈化系統。

 

第十條【含有傳染病病原體的供者材料生產廠房要求】  使用含有傳染病病原體的供者材料生產細胞產品時，其生產操作應當在獨立的專用生產區域進行，并采用獨立的空調凈化系統，保持產品暴露于環境的生產區域相對負壓。

 

第十一條【密閉系統】  宜采用密閉系統或設備進行細胞產品的生產操作；密閉系統或設備放置環境的潔凈度級別可適當降低。

 

第十二條【生產操作環境的潔凈度級別】  細胞產品、直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他起始生物材料，其生產操作環境的潔凈度級別可參照表格中的示例進行選擇。

 

潔凈度級別	細胞產品生產操作示例
B級背景下的A級	1.處于未完全密閉狀態下的生產操作和轉移； 2.無法除菌過濾的溶液、培養基的配制； 3.載體除菌過濾后的分裝。
C級背景下的局部A級	1.生產過程中采用注射器對處于密閉狀態下的產品和生產用溶液進行取樣； 2.病毒載體生產用細胞的傳代操作； 3.可除菌過濾的溶液和培養基的配制； 4.載體的除菌過濾。
C級	1.采用非密閉系統（如使用透氣蓋的細胞培養瓶等）在培養箱中培養； 2.載體的純化操作。
D級	1.采用密閉管路轉移產品、溶液或培養基； 2.采用密閉系統或設備進行細胞產品、載體的生產操作（如在隔離器中進行產品的無菌分裝）、取樣； 3.質粒生產用工程菌或病毒載體生產用細胞在密閉罐中的發酵。

備注：表格中除D級以外的生產操作示例，均指在非密閉系統下的操作。

 

第十三條【隔離貯存】  含有傳染性疾病病原體的供者材料和相應細胞產品應有單獨的隔離區域予以貯存，與其它不含有傳染性疾病病原體的供者材料和相應細胞產品的儲存區域分開，且采用獨立的儲存設備，隔離區域和儲存設備都應當有明顯標識。

 

第十四條【檢驗實驗室】  供者篩查、供者材料和細胞產品檢驗實驗室用于傳染病病原體標記檢查，或對含有傳染病病原體樣品進行檢測的，應符合國家關于實驗室生物安全的相關規定，必要時應當有原位滅活或消毒的設備。

 

 

第五章  供者篩查與供者材料

 

第十五條【供者篩查標準和供者材料質量標準】  企業應當根據細胞產品注冊批準的要求建立供者篩查標準和供者材料的質量標準，并綜合考慮微生物的生物安全等級、傳染病類別和細胞產品的預定用途等因素進行風險評估，定期回顧其適用性。

 

第十六條【醫療機構資格】  企業應當選擇具有合法資質的醫療機構作為供者材料采集和細胞產品使用的機構，并明確雙方職責。質量管理部門應當對醫療機構進行質量評估，并會同企業有關部門對醫療機構進行現場質量審計，以確保醫療機構供者篩查、供者材料采集以及產品的使用符合相關要求。

 

第十七條【對醫療機構的認可程序】  企業應當建立對醫療機構進行質量評估和批準的操作規程，明確醫療機構的資質、選擇的原則、質量評估方式、評估標準及合格醫療機構認可的程序，并明確現場質量審計的內容、周期、審計人員組成及資質。

 

第十八條【合格機構名單和質量檔案】  企業質量管理部門應當指定專人負責醫療機構的現場質量審計，確定經認可的合格醫療機構名單，并建立每家醫療機構的質量檔案。

 

第十九條【質量協議】  企業應當與經認可的合格醫療機構簽訂質量協議。質量協議的內容應當至少包括醫療機構和企業雙方的職責，供體材料的采集方法、保存條件、質量標準接收規程和產品的使用。

 

第二十條【醫療機構資格取消】  企業應當定期對醫療機構采集供者材料和使用產品的情況進行回顧和評估，一旦發現醫療機構出現不符合操作規程，且可能會對患者造成不利影響的情況，應當及時要求醫療機構采取糾正措施和預防措施，必要時不再納入合格醫療機構名單。

 

第二十一條【采集操作規程】  企業應當制訂供者材料采集、運輸、接收的書面要求，詳細說明供者材料的采集方法、保存和運輸條件以及接收的標準。

 

第二十二條【供者材料接收】  企業對每批接收的供者材料，至少應當檢查以下各項內容：

• 來源于合法且經企業評估認可的醫療機構；

• 運輸過程中的溫度和時限監控記錄完整，溫度和時限符合規定要求；如對供者材料采集后的儲存溫度有特殊要求，還應有完整的溫度監控記錄，且符合標準要求。

• 包裝完整無破損；

• 包裝標簽內容完整，至少含有能夠追溯到供者的個體識別碼、采集日期和時間、采集量及實施采集的醫療機構名稱等信息；如采用計算機化系統的，包裝標簽應當能追溯到上述信息；

• 供者材料采集記錄；

• 供者篩查的臨床檢驗結果，至少應當有檢查特定傳染病病原體標記的結果。

 

第二十三條【陽性供者材料】  已知含有傳染病病原體的自體供者材料，企業應當隔離存放，每個包裝都有明顯標識。

 

企業不得接收不符合注冊標準的異體供者材料。

 

第二十四條【質量評價】  投產使用前，企業應當對每批供者材料進行質量評價，內容至少應當包括：

• 確認供者材料來自于合法的且經過企業評估批準的醫療機構及符合篩查標準的供者，并按照第二十一條第(四)款內容核對相關信息；

• 運輸過程中的溫度監控記錄完整，溫度符合規定要求；如對供者材料采集后的儲存溫度有特殊要求，還應有完整的溫度監控記錄，且符合標準要求；

• 供者材料從醫療機構采集結束至企業放行用于生產前的儲存溫度和時限符合規定要求；

• 供者材料包裝完整，無破損；

• 運輸、儲存過程中出現的偏差已按相關規程進行調查和處理。

 

第二十五條【陽性供者材料隔離】  含有傳染病病原體的供者材料在運輸、接收、貯存、發放或發運過程中應當與其他供者材料彼此隔離。

 

 

第六章  物料與產品

 

第二十六條【原材料控制】  細胞產品生產用的生物材料，如細胞株、工程菌、載體、動物來源的試劑和血清等，企業應當保證其來源合法、安全并符合質量標準，防止引入或傳播傳染病病原體。

 

第二十七條【關鍵物料】  企業應當對物料進行風險評估，以確定關鍵物料（如直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他起始生物材料、細胞因子、生長因子、酶、血清等），關鍵物料的確定應當有記錄。對關鍵物料應開展入廠檢驗，并考慮特定風險及降低風險的其他措施（如加強質量控制）。

 

第二十八條【體外診斷試劑】  用于特定傳染病病原體（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋體）標記檢查的體外診斷試劑及其管理，應采用經國家藥品監督管理部門批準的體外診斷試劑。

 

第二十九條【運輸確認】  供者材料和細胞產品的運輸應當經過確認。

 

第三十條【不合格材料處理】  應當建立安全和有效地處理不合格供者材料、中間產品、成品的操作規程，處理應當有記錄。

 

 

第七章  生產管理

 

第三十一條【批的劃分】  細胞產品根據其工藝特點批次可定義為在同一生產周期中，采用相同生產工藝、在同一生產條件下生產的一定數量的質量均一的產品為一批。單一批次所生產出來的所有細胞的總量為該批次生產的批量。

 

第三十二條【工藝調整】  因供者材料固有的質量差異而需對細胞產品的生產工藝參數進行調整的，企業應當在產品注冊批準的范圍內進行調整。

 

第三十三條【無菌工藝模擬】  細胞產品、直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他起始生物材料的無菌工藝模擬試驗至少應當符合以下要求：

• 采用非密閉系統進行無菌生產操作的，無菌工藝模擬試驗應當包括所有人工操作的暴露工序；

• 采用密閉系統進行無菌生產操作的，無菌工藝模擬試驗應當側重于與密閉系統連接有關的步驟；如有未模擬的無菌生產操作，應當進行風險評估，并書面說明不模擬的合理性；

• 需要較長時間完成的無菌生產操作，應當結合風險評估，說明縮短模擬某些操作（如離心、培養）時長的合理性；

• 對微生物生長有抑制作用從而可能影響無菌工藝模擬試驗結果的無菌生產操作（如凍存），經風險評估后可不包含在培養基模擬試驗中；

• 同一生產區域有多條相同生產線的，每條生產線在成功通過無菌工藝模擬試驗的首次驗證后，可采用極值法或矩陣法，或兩者聯用的方法每班次每半年再進行一次無菌工藝模擬試驗。

 

使用相同設備和工藝步驟生產的不同產品，可采用極值法進行無菌工藝模擬試驗，模擬某些生產操作的極端條件；如采用矩陣法進行無菌工藝模擬試驗，應當模擬相似工藝步驟的最差條件；采用兩者聯用方法的，應當書面說明理由及其合理性，模擬應當包括所有的無菌生產操作及最差條件、所有生產用的設備類型。

 

第三十四條【工藝驗證】  細胞產品生產工藝應該經過驗證，其工藝驗證應當至少符合以下要求：

• 采用自體供者材料生產細胞產品的生產工藝有一定的特殊性，其驗證所用的供者材料可來源于健康志愿者；如果來源于患者的，可采用同步驗證的方式。

• 應當根據風險評估考慮實際生產中的最差條件。如同一生產區域有多條相同生產線的，或者同一生產操作間內有多個隔離器或采用密閉系統的，最多可同時進行生產操作的生產線數量，或隔離器、密閉系統的數量，同時還應將生產環境、操作人員及實驗室檢驗能力等影響因素作為最差條件予以考慮，并經過驗證。

 

第三十五條【載體工藝驗證】  直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他起始生物材料生產工藝應當經過驗證，工藝驗證至少應包含三個連續的、完整生產工藝的批次。

 

第三十六條【生產中污染和交叉污染的防控】  細胞產品生產過程中應當采取措施盡可能防止污染和交叉污染，控制質量風險，如：

• 含有傳染病病原體的自體供者材料，在生產、轉運過程中不得接觸其它不含有傳染病病原體的供者材料或細胞產品；

• 采用非密閉系統或設備進行生產時，同一生產區域內不得同時生產不同品種的細胞產品，同一生產操作間內不得同時生產相同品種的不同批次細胞產品；

• 同一生產操作間內有多個隔離器，應當定期對其進行完整性檢查，隔離器不應直接向操作間內排風，且排風不可循環利用。還應采取有效的措施避免物料、產品和廢棄物的差錯和混淆，如密封轉移、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等；

• 同一生產區域內的多個生物安全柜，分布于不同生產操作間，宜采用密閉系統同時進行同一品種不同批次細胞產品的生產；如無法保證全部生產過程的密閉控制，則應充分進行風險評估，并采取有效的措施避免物料、產品和廢棄物的差錯和混淆，如密封轉移、房間壓差控制、不得跨越房間操作、人員不得交叉走動、滅菌與消毒以及單向流傳遞等；

• 同一生產區域內采用密閉系統進行同一品種不同批次細胞產品生產的，除細胞培養步驟外應避免在同一生產操作間內同時進行多個相同或不同步驟的生產操作，在完成一個步驟生產操作后應及時進行清場。還應采取有效的措施避免物料、產品和廢棄物的差錯和混淆，如房間壓差控制、人員管控、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等；

• 采用密閉系統進行細胞培養，同一生產操作間或同一培養箱內可同時培養和保存不同批次產品，但應當采取有效措施避免混淆；采用非密閉系統進行細胞培養，應對培養箱內不同批次產品進行物理隔離（如采用蜂巢式培養箱）或采用不同生產操作間的獨立培養箱，培養箱內應保持一定的潔凈度且可以進行消毒或滅菌。還應進行充分的風險評估，采取有效措施以避免交叉污染和混淆；

• 密閉系統或設備發生意外開啟或泄漏的，應當進行風險評估并采取有效的應急措施。

 

第三十七條【微生物污染的處理】  應當制定監測各生產工序微生物污染的操作規程，并規定所采取的措施，確定消除污染后可恢復正常生產的條件。處理被污染的產品或物料時，應當對生產過程中檢出的外源微生物進行鑒定并評估其對產品質量的影響。

 

應當保存生產中所有微生物污染和處理的記錄。

 

第三十八條【生產中混淆和差錯的防控】  細胞產品生產過程中應當采取措施盡可能防止混淆和差錯，如：

• 生產過程中的供者材料和產品都應當有正確的標識，低溫保存的產品也應當有標識；

• 供者材料和產品的標識信息中應當有可識別供者的具有唯一性的編號（或代碼）；

• 生產前應當仔細核對供者材料和產品的標識信息，尤其是用于識別供者的具有唯一性的編號（或代碼），核對應有記錄；

• 生產過程中需對產品進行標識的，應當確認所標識信息的正確性，并與供者材料上用于識別供者的具有唯一性的編號（或代碼）一致，確認應有記錄。

 

第三十九條【及時外觀檢查】  細胞產品生產用包裝容器及其連接容器（如有）應當在使用前和灌裝后立即進行外觀檢查，以確定是否有損壞或污染跡象，外觀檢查應有記錄。

 

第四十條【一次性耗材】  直接接觸細胞產品的無菌耗材應當盡可能使用一次性材料。

 

第四十一條【中間品轉運】  生產過程中的中間產品和物料的轉運有特殊要求的，如溫度、時限等，應當對轉運條件有明確的規定，并在轉運過程中進行相應的監測或控制，且有相應記錄。

 

第四十二條【廢棄物處置】  生產過程中含有傳染病病原體的污物、廢棄物或可疑污染物品應當原位消毒，完全滅活后方可移出工作區域。處理過程應符合國家危險廢物處理的相關規定。

 

 

第八章  質量管理

 

第四十三條【留樣】  細胞產品的供者材料、關鍵物料和成品應該按規定留樣。特殊情況下，如因供者材料或物料稀缺，產品批量小、有效期短和滿足臨床必需等，供者材料、物料和細胞產品的留樣量、留樣包裝、保存條件和留樣時間可進行如下適當的調整：

 

一、供者材料的留樣

自體和異體供者材料一般應當保存留樣，稀缺的供者材料如需調整留樣策略或不保存留樣的，應書面說明其合理性。

 

二、物料的留樣

關鍵物料（如直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他起始生物材料、細胞因子、生長因子、酶、血清等）對調查產品可能出現的質量問題至關重要，企業應當在其有效期或貨架期內保存留樣。

 

三、成品的留樣

1、成品留樣量可以適當減少；

2、因滿足臨床必需，確實無法留樣的，應當在批記錄中附有成品的照片，能夠清晰體現成品標簽的完整信息；

3、需要縮短留樣保存時間的，企業應當進行評價并有相應報告；

4、因產品有效期較短，而需要延長其留樣保存時間的，應當采取適當的方法（如低溫凍存）以滿足留樣的預定目的。如新鮮細胞低溫凍存后可能不能作為表征質量的樣品，但可作為無菌檢查或病毒檢測的樣品。如成品留樣經冷凍保存不能滿足預定目的，企業應該考慮采用替代方法（如采用中間產品、分化的細胞的留樣替代成品留樣）。

5、無法使用成品留樣的，可選擇與成品相同成分的中間產品留樣，留樣的包裝、保存條件及期限應當滿足留樣的目的和要求。留樣的包裝方式和包裝材質應當與上市產品相同或相仿。

 

第四十四條【產品放行前質量評價】  細胞產品應按注冊標準要求開展檢驗，放行前的質量評價應當確認每批產品的信息完整、正確且可追溯，否則不得放行。

 

自體細胞產品或采用異體供者材料生產的需與患者配型使用的細胞產品，企業放行前應當核實供者材料或細胞的來源信息，并確認其與患者之間的匹配性。

 

使用檢驗完成前投入使用的供者材料生產細胞產品的，放行前的質量評價應當評估供者材料對最終產品質量的影響。

 

第四十五條【記錄保存】  細胞產品的批記錄應當至少保存至產品有效期后五年。

 

采用異體供者材料生產的細胞產品，其批記錄應當長期保存。

 

第四十六條【質量缺陷的處理】  企業應當建立應急處理規程，當獲知細胞產品在運輸和使用過程中發現有質量缺陷，如包裝袋破損、標簽信息錯誤和脫落，或者產品溫度在運輸過程中超標，應當立即啟動應急處理并展開調查，相關應急處理和調查應當有記錄和報告。必要時還應當啟動產品召回。

 

第九章  產品追溯系統

 

第四十七條【產品追溯系統】  企業應當建立產品標識和追溯系統，確保在供者材料運輸、接收以及產品生產和使用全過程中，來源于不同供者的產品不會發生混淆、差錯，確保供者材料或細胞與患者之間的匹配性，且可以追溯。

 

該系統宜采用經驗證的計算機化系統，應當可以實現對產品從供者到患者或從患者到供者的雙向追溯，包括從供者材料接收、運輸、生產、檢驗和放行，直至成品運輸和使用的全過程。

 

第四十八條【唯一供者編號】  企業應當對每一個供者編制具有唯一性的編號（或代碼），用于標識供者材料和產品。

 

第四十九條【書面操作規程】  企業應當建立書面操作規程，規定供者材料和產品在接收、運輸、生產、檢驗、放行、儲存、發放過程中正確標識與核對標識信息的操作和記錄，確?？勺R別供者且具有唯一性的編號（或代碼）不會發生標識錯誤或遺漏，確保供者材料或細胞與患者之間的匹配性，且具有可追溯性。

 

第五十條【信息交流】  企業應當與醫療機構建立信息交流機制，及時交流供者材料采集、產品使用以及與產品質量相關的關鍵信息等，必要時采取相應的措施。

 

 

第十章  其  他

 

第五十一條【產品使用指導】  企業應當制定詳細的產品使用指導手冊。產品在醫療機構使用前需要現場配制的，應當詳細描述操作規程，如細胞復蘇、稀釋清洗的方法，配制的環境，無菌操作要求，產品暫存的溫度和時限，轉運方式等，必要時可以圖片或視頻形式說明。

 

第五十二條【培訓】  企業應當對醫療機構人員進行供者材料采集要求和產品使用的培訓和考核，培訓和考核應當有記錄。

 

 

第十一章  術  語

 

第五十三條【術語】  下列術語含義是：

 

（一）供者

指提供用于細胞產品生產用細胞或組織的個體，可以是健康人，也可以是患者。

 

（二）供者材料

指從符合篩查標準的供者獲得的用于細胞產品生產的細胞或組織等。

 

（三）自體細胞產品

指將從患者采集到的細胞經生產加工后再回輸到患者體內的細胞產品。

 

（四）生產區域

指建筑物內一組特定的用于生產操作的房間，通常配備空調系統（包括通風、溫度和必要的濕度調節，以及必要的空氣過濾凈化）。

 

（五）密閉系統

指為了避免產品或物料暴露于室內環境而設計和操作使用的系統。產品或物料被轉入該密閉的系統時，必須以非暴露的方式（例如通過無菌連接器或密閉的轉移系統）進行，避免產品或物料暴露于室內環境。如需打開密閉的系統（例如安裝過濾器或進行連接），在回到密閉狀態或者使用前需要進行消毒或滅菌。